L’histoire se passe en 2183, près d’un siècle après que les humains aient découvert des vestiges d’une civilisation extra-terrestre sur Mars et qui leur a permis de faire un bon en avant en matière de technologie. Désormais capable de voyager aux confins de la galaxie grâce à la vitesse de la lumière, les humains se mêlent désormais aux affaires politiques interstellaires, ce qui n’est pas du goût de tout le monde. Vous incarnez le commandant Shepard, un humain qui pourrait être le premier à rentrer dans le conseil intergalactique.

Comme dans tout bon RPG, vous ferez équipe avec d’autres personnages (deux). Ceux-ci varieront au cours de votre aventure, en fonction des choix et des réponses que vous donnerez. Bien que vous puissiez donner différentes réponses qui feront évoluer la trame de manière plus ou moins variée, vous ne contrôlerez que très peu le scénario. Mais en fonction de ces choix vous pourrez inverser complètement un point de la trame. Vous pourrez par exemple faire de quelqu’un votre allié ou votre ennemi ou encore détruire ou sauvegarder une race extra-terrestre.

Comme beaucoup de jeu maintenant, vous pourrez configurer votre personnage. Pour le côté physique choisir son sexe, son visage, ses cicatrices et pour le côté histoire, sa jeunesse et son passé militaire. Que vous choisissiez d’incarner un homme ou une femme, vous vous ferez toujours appeler Shepard tout au long de l’histoire et bien que vous puissiez configurer votre prénom, celui-ci ne sera jamais utilisé. Quant au visage, vous pourrez le modifier quasiment à volonté, vous pourrez lui placer les cicatrices que vous souhaitez. Tout ceci sera repris dans les diverses cinématiques.