Duke Nukem Forever possédera au total quatre modes multi-joueurs que sont le Dukematch, Team Dukematch, Capture the Babe et Hail to the King. Il s’agit respectivement de variantes des modes Deathmatch, Team Deathmatch, Capture the Flag et King of the Hill. Ils tâcheront d’exploiter les dix différentes cartes proposées.
La carte Dukeberger impliquera par exemple la visite d’un appartement aux dimensions épiques. L’ensemble des armes des précédents Duke Nukem sont de retour comme la Pipebomb, le fusil à pompe ou encore le RPG. Une nouvelle arme fera son apparition, le Railgun qui agira en tant qu’arme de précision, qu’arme à longue portée.
Les stéroïdes permettront comme toujours à son utilisateur de se déplacer plus rapidement et de tuer en un seul coup de poing un adversaire. Toutefois, il ne pourra utiliser aucune arme durant sa session de dopage. Aussi de la partie, le Holoduke change cette fois de rôle, au lieu d’agir comme une projection holographique, le dispositif permettra au héros de se fondre dans le décor.
