inFamous 2 prendra place à New Marais, une ville similaire à la Nouvelle Orléans. Disposant toujours de ses pouvoirs électriques, Cole cherchera à se faire respecter en tant que héros en sauvant la population. Sucker Punch a établi quelques modifications en comparaison avec le premier épisode. En premier lieu, le système de popularité sera amélioré, au même titre que la diversité générale du soft - au niveau des boss (plus importants) et des lieux. Le premier épisode accusait effectivement un réel manque de renouvellement dans le game design.
Autre nouveauté, inFamous 2 permettra d'utiliser des armes de mêlée et autres objets afin de concevoir des passerelles de fortune entre les toits des bâtiments par exemple.